L’histoire paraît incroyable après le scandale du Mediator. Un jeune garçon souffrant de narcolepsie, un grave trouble du sommeil, et suivi à l’hôpital parisien Robert-Debré, a reçu un traitement à base de mazindol, anorexigène proche des amphétamines, pendant plus d’un an après avoir fait l’objet d’un diagnostic de valvulopathie cardiaque. Traité à partir d’août 2008, alors qu’il était âgé d’environ douze ans, le garçon a subi en juin 2011 une échographie cardiaque qui a révélé une anomalie de la valve mitrale. Le traitement a pourtant été maintenu jusqu’en décembre 2012, suspendu puis rétabli, en dépit d’une contre-indication évidente et d’un risque de pathologie cardio-vasculaire.
Ce cas, qui n’a pas été divulgué, est révélé par un rapport confidentiel de l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM), que Mediapart a pu se procurer. Le jeune patient était suivi par le docteur Éric Konofal, au Centre pédiatrique des pathologies du sommeil (CPPS) de l’hôpital Robert-Debré. Le rapport de l’ANSM, daté du 14 février 2014, fait suite à une inspection effectuée en mai 2013 au CPPS afin de contrôler les conditions de prescription de mazindol. Le rapport épingle très sévèrement le docteur Konofal, et dans une moindre mesure son collègue du CPPS, le docteur Michel Lecendreux. Les inspecteurs pointent des « écarts majeurs », autrement dit des infractions susceptibles d’entraîner des poursuites judiciaires.
Contacté par Mediapart, Éric Konofal nie avoir fait courir le moindre risque à ses patients : « Le mazindol n'est pas dangereux, dit-il. Depuis 1970, on n'a signalé qu'un effet indésirable sévère, chez une patiente japonaise qui prenait aussi de la venlafaxine. Quand il n'est pas associé à un autre médicament, le mazindol n'est pas toxique, il est même protecteur. Il a été retiré du marché pour des raisons économiques. Avant le Mediator, l'Agence du médicament ne demandait rien. » Le médecin conteste aussi les écarts signalés par le rapport, et affirme avoir répondu sur tous les points à l'ANSM. « Si moi ou mes collègues n'étions pas dans les clous, on ne nous laisserait pas prescrire », ajoute-t-il.
L'opinion de Konofal sur le mazindol diverge pourtant du consensus scientifique. Ce médicament ne peut être administré que dans des conditions particulières, du fait qu'il n’est pas commercialisé en France, ni d’ailleurs en Europe. Le mazindol a même été interdit en France dans les préparations pharmaceutiques par un arrêté d’octobre 1995. Comme l’Isoméride, le Mediator et d'autres anorexigènes, il peut provoquer des valvulopathies cardiaques ou des hypertensions artérielles pulmonaires (HTAP). Il est cependant autorisé de manière exceptionnelle en France, pour traiter de rares cas de pathologies du sommeil lourdes qui résistent aux traitements habituels (les médicaments de référence sont le modafinil [Modiodal] et le méthylphénidate, dont le nom commercial est Ritaline, et qui est aussi utilisé dans le traitement des troubles de l’attention et de l’hyperactivité).
Pour l’ensemble du pays, 110 à 120 patients, parmi lesquels 10 à 15 enfants, sont traités chaque année avec du mazindol pour des narcolepsies ou des hypersomnies. Ces prescriptions font l’objet d’une procédure spéciale, dite ATU, soit « autorisation temporaire d’utilisation ». Les ATU pour le mazindol sont nominatives et délivrées par l’agence au cas par cas, pour des durées limitées, selon des règles strictes, qui ont été renforcées à la suite de l’affaire Mediator.
Au CPPS de l’hôpital Robert-Debré, les docteurs Konofal et Lecendreux ont suivi, entre septembre 2010 et mai 2013, vingt-cinq patients traités au mazindol ou à la dexamphétamine (administrée quand le mazindol échoue). Les inspecteurs de l’ANSM ont examiné quinze des vingt-cinq dossiers, dont onze concernant les patients du docteur Konofal. Une des infractions constatées porte sur l’ensemble des dossiers : l’information des patients et de leurs parents (il s’agit en général de patients mineurs) est insuffisamment documentée. L'information des patients est évidemment d'autant plus importante dans une telle prescription qu'elle comporte une part de risque.
Les autres irrégularités se rapportent aux dossiers suivis par le docteur Konofal. Un patient a été traité au mazindol puis à la dexamphétamine, alors que le méthylphénidate, qui aurait dû être tenté d’abord, n’avait jamais été administré : une déclaration erronée affirmait qu’il était inefficace. L'ATU a donc été obtenue sur la base d'une déclaration fausse, d'après le rapport de l'ANSM. Ce que conteste à nouveau Konofal : « On a retrouvé la preuve que le patient avait été traité sous Ritaline et on l'a transmise à l'agence », dit-il.
Pour deux patients, les examens cardiaques n’ont pas été renouvelés à six mois d’écart, comme ils auraient dû l’être, alors que la régularité de ces examens est essentielle à la sécurité des consommateurs du médicament. Réponse de Konofal : « Avant octobre 2013, l'agence n'exigeait pas ces échographies. Et de toute façon, une telle fréquence n'est pas justifiée. »
Enfin, un patient a reçu du mazindol entre mai et octobre 2012, alors qu’il ne bénéficiait pas d’une autorisation en règle. Rappelons qu'en dehors de l'ATU, le mazindol est interdit en France. L'hôpital a donc fourni le médicament de manière illégale. Nous n'avons pas obtenu d'explication du docteur Konofal sur ce point.
Le patient atteint d’une valvulopathie évoqué plus haut n’a pas suscité de critique majeure de l’ANSM, mais son cas n’en est pas moins troublant. Le rapport cite un échange de courriers entre le docteur Konofal et le cardiologue qui suit le jeune homme, le docteur B. En juin 2011, alors que le patient est âgé de 15 ans et traité au mazindol depuis 2008 pour une narcolepsie, le cardiologue signale « une valve mitrale un peu dystrophique » avec une « micro-fuite contingente ». Le 28 août 2012, il parle d’une « insuffisance mitrale minime ».
Le 3 décembre 2012, le cardiologue finit par s’inquiéter et écrit au docteur Konofal : « Au vu de la littérature et notamment des données sur l’Isoméride et le Mediator, du fait que le mazindol est également connu pour une action anorexigène, je pense que sur le plan cardiaque et notamment valvulaire, il est souhaitable de ne pas poursuivre ce traitement au long cours et trouver une autre alternative thérapeutique (sic). »
Par un courrier daté du même jour, ce qui témoigne d’une étonnante célérité, le docteur Konofal répond : « Depuis la réception de votre compte-rendu d’examen cardiologique, nous avons demandé explicitement à X de bien vouloir suspendre son traitement. » Konofal insiste cependant sur le fait qu’il n’y a pas d’alternative thérapeutique pour son patient en dehors de la dexamphétamine. Une nouvelle lettre du docteur B, datée du 6 février 2013, précise que l’état du jeune patient est tout à fait satisfaisant, et que si les parents de X sont d’accord, en prenant bien conscience « des effets potentiels tardifs de ce type de molécule que je leur ai expliqués ce jour (HTAP, atteinte valvulaire, trouble rythmique), on peut réintroduire celle-ci sous réserve d’une surveillance cardiologique annuelle ».
Le rapport de l’ANSM ne contient aucune indication sur l’état du jeune X après décembre 2012 ni sur le traitement qu’il a reçu après cet échange de courriers. Les inspecteurs indiquent qu’ils n’ont pas retrouvé de compte rendu d’échographie cardiaque du patient avant le début du traitement. Son dossier médical précise que l’échographie était normale à la date du 21 mai 2008, mais aucun document ne le prouve. Si c’est bien le cas, le traitement est forcément responsable de l’anomalie. Si cette dernière était présente au départ, il est difficile de comprendre le choix d'administrer à ce patient le mazindol.
Les inspecteurs n'émettent pas de jugement à propos de cette situation. Ils demandent au docteur Konofal de leur fournir le compte-rendu manquant. Et indiquent que si le traitement a réellement modifié la situation initiale du patient, « une déclaration de pharmacovigilance devra être effectuée sans délai »…
Selon le docteur Konofal, ce patient serait atteint d'une « maladie congénitale », qui n'a pas été aggravée par le médicament. « Il prend toujours le produit », ajoute le médecin. Mais comment l'examen pouvait-il être normal en 2008, s'il existait une anomalie congénitale ?
Il faut espérer que l’état de ce patient n’ait réellement pas été aggravé par la prise de mazindol. Quoi qu’il en soit, ce cas semble avoir disparu des radars. Pourtant, deux semaines avant la dernière lettre du cardiologue, le 18 janvier 2013, plusieurs spécialistes se sont réunis pour discuter de la sécurité des patients narcoleptiques traités par mazindol. Cette réunion, dont Mediapart s’est procuré le compte-rendu, ne mentionne pas le patient du docteur Konofal, mais un autre, suivi à Lyon par le docteur Patricia Franco (Unité de sommeil, Hôpital HFME). Chez ce deuxième patient, on a également diagnostiqué une anomalie d’une valve cardiaque, un « épaississement aortique sans fuite ».
Parmi les médecins présents, le professeur Marc Humbert, pneumologue, est un expert mondialement reconnu de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), la maladie la plus grave causée par les anorexigènes. Marc Humbert, qui faisait partie de l’équipe de l’hôpital Antoine-Béclère qui a découvert le risque d’HTAP associé à l’Isoméride, en 1991, dirige aujourd’hui le centre national de référence de cette maladie. Lors de la réunion du 18 janvier, il a affirmé que l’apparition d’un épaississement de la valve aortique devait être considérée comme liée au produit. D’après le compte-rendu de la réunion, cela justifiait « l’arrêt du traitement chez cet enfant ».
Le docteur Konofal n’était pas présent à la réunion du 18 janvier, mais le professeur Isabelle Arnulf, spécialiste du sommeil à la Pitié-Salpêtrière, y participait. Or, le docteur Konofal donne une consultation dans le service d’Isabelle Arnulf, et les deux médecins ont signé plusieurs publications scientifiques ensemble. Il est surprenant que le cas de valvulopathie détecté parmi les patients de Konofal n’ait pas été évoqué lors de la réunion du 18 janvier.
Ce cas n’apparaît pas davantage sur le site de l’ANSM, qui mentionne seulement celui de Lyon, sans préciser l’âge du patient ni le centre où il a été détecté. Ajoutons qu’étant donné le petit nombre de patients traités au mazindol (un peu plus d’une centaine par an, et 357 entre 2003 et 2012, selon les chiffres de l’ANSM), même l’apparition d’un cas unique est significative. Le fait que deux cas aient été détectés en un court intervalle de temps devrait évidemment être considéré comme une alerte rouge. Et si le patient de Konofal était atteint d'une anomalie dès le départ, il est incompréhensible qu'on lui ait donné le traitement.
Nous n’avons pu obtenir d'explications plus claires du docteur Konofal sur son jeune patient, mais comme on l'a vu, le médecin de Robert-Debré estime que le mazindol n’est pas un produit dangereux. Il le considère au contraire comme une alternative intéressante dans le traitement des troubles du sommeil ainsi que de ceux de l’attention.
Éric Konofal a en effet une double casquette : s’il soigne des patients narcoleptiques, il est aussi spécialiste des troubles de l’attention et de l’hyperactivité (TDAH). Et il fait la promotion du mazindol comme traitement de ces troubles qui affectent, selon certaines études épidémiologiques, entre 2 et 5 % des enfants d’âge scolaire. Cela représenterait, en France, des centaines de milliers d’enfants. Autrement dit, un marché potentiel sans commune mesure avec celui des narcolepsies. Le traitement de référence, actuellement, est le méthylphénidate (Ritaline ou ses variantes comme le Concerta). Konofal a breveté l’utilisation du mazindol pour le TDAH, et a créé deux start-up pour promouvoir son idée, BLK Pharma et Neurolifesciences (dans la première, il est associé à son collègue de Robert-Debré, Michel Lecendreux, le L de BLK).
Neurolifesciences revendique, sur son site web, 38 brevets mondiaux liés à la molécule. L’Assistance publique des hôpitaux de Paris (AP-HP) considère l’indication du mazindol dans le TDAH comme une innovation prometteuse. L’AP-HP est associée, en tant que demandeur, à toute une série de brevets de Konofal, comme celui-ci. En juillet 2012, BLK Pharma a été parmi les trois nominés pour les trophées de l’innovation de l’AP-HP, dans la catégorie « start-up espoir ». La même année, BLK Pharma a aussi été nominée parmi les cinq finalistes des Grands Prix de l’innovation de la ville de Paris, parrainés par PwC et Sanofi.
Autrement dit, pour l’AP-HP, une vieille molécule anorexigène, développée par Sandoz dans les années 1960, considérée aujourd’hui comme dangereuse et qui n’est plus guère fabriquée que dans certains pays d’Amérique du Sud, représente le fer de lance de l’invention pharmacologique ! Et cela, au moment où l’onde de choc du Mediator a provoqué une grande réforme du médicament…
L’histoire ne s’arrête pas là. Konofal ne s’est pas contenté de breveter le mazindol, il l’a aussi expérimenté sur les enfants atteints de TDAH. Entre 2008 et 2009, au CPPS de l’hôpital Robert-Debré, vingt et un enfants de neuf à douze ans, atteints de TDAH, ont reçu, pendant une semaine, un traitement à base de mazindol. Certains de ces enfants étaient traités au méthylphénidate (Ritaline), médicament de référence du TDAH, qui ne présente pas le même risque que le mazindol. Leur traitement a été suspendu pour qu’ils puissent participer à l’expérience. Or, si le TDAH est une pathologie très handicapante, qui prive les enfants d’une vie scolaire et sociale normale, il ne représente pas une menace immédiate pour la santé.
Comment justifier que l’on ait donné à des enfants un produit potentiellement dangereux, alors qu’il existe un traitement efficace présentant moins de risques ? Konofal a pourtant agi dans le cadre d’un essai clinique approuvé officiellement le 1er juin 2007 par l’ANSM (qui s’appelait alors l’Afssaps), après un avis favorable donné par le Comité de protection des personnes d’Ile-de-France.
Florent Périn-Dureau, responsable des essais cliniques sur les médicaments neurologiques à l’agence, nous a expliqué que « la balance bénéfice/risque avait été jugée acceptable », compte tenu de la courte durée de l’essai. Konofal nous a expliqué qu'il souhaitait initialement faire un essai sur une période plus longue : « L'agence m'a obligé à faire une étude sur une semaine », dit-il. D’après le médecin, l’essai, finement appelé « Mazdah » (comme le dieu zoroastrien), a été une grande réussite : une amélioration a été constatée chez tous les enfants, affirme-t-il dans un article de 2012, publié par la revue Médecine du sommeil, et cosigné avec Michel Lecendreux.
Mais peut-on juger sur une semaine ? Florent Périn-Dureau nous a affirmé qu’il n’y avait pas eu d’autre essai clinique ni de prolongation de l’essai Mazdah, ce que confirme Konofal. Nous avons cependant eu accès à des témoignages écrits de familles qui semblent indiquer que des enfants ont continué à recevoir du mazindol un ou deux ans après la fin de l’essai. Après vérification, l’ANSM nous a indiqué que deux enfants de l’essai Mazdah ont effectivement obtenu des ATU (autorisations temporaires d’utilisation) pour le mazindol, l’une de décembre 2008 à l’automne 2011, l’autre d’août 2009 à mai 2012.
Le premier enfant était également atteint de narcolepsie, de sorte que l’ATU a pu lui être accordée pour cette pathologie. Le second, lui, a obtenu une ATU dans l’indication TDAH (troubles de l’attention et de l’hyperactivité) – bien que celle-ci n’ait jamais été reconnue pour le mazindol par l’ANSM. Selon Françoise Mancel de la direction de l’évaluation de l’ANSM, « le prescripteur a fait état d’une amélioration notable de la situation clinique de cet enfant et a demandé la poursuite du traitement, souhaitée par les parents ».
L’ANSM affirme qu’il n’y a pas eu d'autres cas similaires. Il reste étonnant qu’une ATU ait été accordée en dehors de l’indication reconnue. Éric Konofal a une version différente de celle de l'ANSM : d'après lui, il n'y a jamais eu d'ATU dans l'indication TDAH, mais uniquement pour des patients qui avaient des troubles du sommeil. Pour ne rien simplifier, Konofal ajoute que « les parois ne sont pas étanches entre narcolepsie, hypersomnie et troubles de l'attention ». Que croire ?
Cette absence d'étanchéité apparaît d'ailleurs sur une notice d’information sur les ATU, fournie aux patients narcoleptiques du CPPS et de trois autres centres du sommeil au moins jusqu’à 2010 et sans doute plus tard. Cette notice énonçait comme un fait établi : « (Le mazindol) est également utilisé chez l’enfant pour traiter certains déficits attentionnels liés à l’hyperactivité. » Et cela, alors que l'indication dans les troubles de l'attention n’a jamais été reconnue, même si le docteur Konofal l'appelle de ses vœux (la notice porte la signature des quatre médecins responsables du Centre national de référence sur la narcolepsie et l'hypersomnie : le professeur Yves Dauvilliers, à Montpellier, le docteur Isabelle Arnulf, à la Pitié-Salpêtrière, le docteur Michel Lecendreux à Robert-Debré et le docteur Patricia Franco, à Lyon).
On peut ajouter que les inspecteurs de l'ANSM semblent avoir éprouvé quelques difficultés à comprendre les diagnostics d'Éric Konofal : « L’examen des dossiers et les discussions avec le docteur Konofal ont montré la complexité des situations cliniques et leur évolution potentielle au cours du temps, rendant parfois difficile l’établissement d’un diagnostic concernant leurs troubles du sommeil », écrivent les inspecteurs. Une façon indirecte de dire que l'on n'est pas toujours complètement sûr de savoir de quoi souffrent exactement les patients de Konofal.
Le rapport mentionne notamment un cas pour lequel un diagnostic d’hypersomnie est posé sur la base de résultats d’examen qui ne se trouvent pas dans le dossier du patient. Mais l’agence ne pousse pas plus loin son interrogation, qui laisse certains doutes sur la pertinence des diagnostics. Et par conséquent, sur le bien-fondé des demandes d'ATU.
Éric Konofal, pour sa part, plaide toujours pour l'extension des indications du mazindol. Il justifie sa démarche par le fait qu'il y a très peu de traitements médicamenteux des troubles de l'attention et de l'hyperactivité. Mais peut-on, au nom de la prise en charge de ces troubles, et même s'ils posent un sérieux problème de société, accepter le risque d'une nouvelle épidémie de valvulopathies, après celle du Mediator ?
Jusqu'ici, Konofal garde la confiance des autorités médicales. De 2008 à 2013, il a été expert auprès de l’Afssaps (devenue l’ANSM en avril 2012), notamment pour le groupe consacré aux « plans d’investigations pédiatriques des médicaments ». Le rapport de l'ANSM a été transmis le 20 février 2014 au professeur André Denjean, chef du service de physiologie-explorations fonctionnelles, dont dépend le CPPS. Contacté par Mediapart, le professeur Denjean nous a répondu sèchement : « L'Agence du médicament a fait une inspection et nous a transmis un rapport qui ne pose aucun problème. Nous sommes parfaitement dans les clous. » Tout en précisant que ce rapport n'était pas public.
Ces affirmations ne s'accordent pas avec ce que nous explique Gaétan Rudant, responsable de la Direction de l'inspection de l'ANSM : « On est encore dans la phase contradictoire, dit-il. Le rapport définitif n'est pas émis. » Il ajoute qu'il juge « très peu probable » que les écarts relevés par les inspecteurs soient remis en question.
Cette année, le docteur Konofal est à nouveau candidat pour les trophées de l’innovation de l’AP-HP, avec un brevet portant sur une nouvelle molécule, la lauflumide. Le jury annoncera le palmarès le 17 juin.
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