Le futur procès du Mediator sera celui de la tromperie et de ses conséquences sur la santé de milliers de victimes. Mais il sera aussi celui des conflits d’intérêts. Dès ses débuts, le groupe Servier s’est attaché les services, souvent très bien rémunérés, de nombreux experts ou fonctionnaires jouant un rôle dans la chaîne du médicament. Cette stratégie visait à infléchir les décisions administratives dans un sens favorable aux produits du laboratoire. Elle s’est exercée dans un complet mélange de genres entre intérêts privés et responsabilités publiques.
Jacques Servier © DR La première illustration de ce mélange des genres est le tour de passe-passe qui a permis au Mediator d’être commercialisé comme adjuvant au traitement du diabète, alors qu’il avait la structure chimique d’un anorexigène. Cette manipulation a été facilitée par l’un des plus anciens consultants de Servier, le professeur Jean Charpentier, neurochirurgien, qui a travaillé dans l’équipe de recherche du laboratoire et a réalisé des études sur le Mediator à partir de 1969.
Charpentier, en tant qu’expert pharmacologue-toxicologue agréé par le ministère de la santé publique, a rédigé plusieurs rapports versés au dossier d’autorisation de mise sur le marché (AMM) du Mediator. Mais il s’est soigneusement abstenu d’exposer les propriétés anorexigènes du benfluorex (molécule active du Mediator). Et il ne mentionne pas nommément la norfenfluramine ; cette molécule est un métabolite du Mediator, mais aussi de l’Isoméride et du Ponderal, deux coupe-faim de Servier qui seront retirés du marché en 1997 à cause de leurs effets pathologiques. La norfenfluramine est le principal responsable de la toxicité des trois produits.
Auditionné par les magistrats instructeurs, le professeur Charpentier a reconnu avec un humour involontaire : « Ça m’a beaucoup étonné de voir le Mediator sortir comme antidiabétique, car ça n’a rien à voir ni sur le plan expérimental, ni sur le plan clinique. C’est vrai, il diminue la faim. » Selon Charpentier, le produit était principalement anorexigène, mais avait également une action faible « sur les lipides et les glucides ». Et de résumer : « Il y a eu déviation quand ils (les laboratoires) ont fait de cette action secondaire l’action principale pour qualifier cette molécule d’antidiabétique. »
Il est donc clair, d’après le professeur Charpentier, que Servier a transformé un anorexigène en antidiabétique. Il est tout aussi clair que le professeur a contribué à cette manipulation. Après avoir cessé de travailler pour Servier à partir de 1978, il a continué à être rémunéré par le groupe, qui lui a versé près de 400 000 € de 1978 à 1995, sans que l’on sache pour quel service…
Mis en examen pour corruption, Charpentier ne devrait pas se sentir trop isolé. Selon les informations communiquées par le procureur de la République, François Molins, parmi les quinze personnes physiques mises en examen, huit sont des experts ou des dirigeants de l’agence du médicament qui ont eu des activités de conseil pour Servier. S'ajoutent à eux une avocate qui a défendu le laboratoire ; une dirigeante d’entreprise qui a servi d’intermédiaire entre Servier et certains de ses conseillers ; et une ex-sénatrice, Marie-Thérèse Hermange, à qui l’on reproche d’avoir cherché à modifier un rapport sur le Mediator dans un sens favorable au groupe. Les quatre dernières personnes mises en examen étant Jacques Servier et trois dirigeants de sa société.
Au total, sur quinze mises en examen de personnes physiques, quatorze visent au moins l’un des chefs suivants : corruption, prise illégale d’intérêts, trafic d’influence, participation illégale d’un fonctionnaire dans une entreprise précédemment contrôlée, complicité ou recel d’un de ces délits (l’exception étant Jacques Servier lui-même, mis en examen des chefs de tromperie, escroquerie, obtention indue d’autorisation, homicide et blessures involontaires). Une part importante du dossier est donc consacrée aux liens illicites entre le fabricant du Mediator et certains experts. Mention spéciale à la commission d’AMM, littéralement noyautée par le groupe Servier depuis un quart de siècle. Cette commission, intégrée en 1993 à l’Agence du médicament (rebaptisée Afssaps puis ANSM), a pour rôle d’évaluer les demandes d’autorisation de mise sur le marché.
Pas moins de cinq consultants du laboratoire, aujourd’hui mis en examen, ont été membres de la commission d’AMM ou l’ont présidée : les professeurs Jean-Michel Alexandre, Charles Caulin (présidents respectivement de 1985 à 1993 et de 1997 à 2003), Jean-Roger Claude (membre de 1987 à 2013), Michel Detilleux et Bernard Rouveix (tous deux membres de 2003 à 2013).
Charles Caulin, ancien chef de service à l’hôpital Lariboisière, a eu des contrats avec Servier, de 2000 à 2010, donc en partie pendant la période où il présidait la commission d’AMM. Les montants de ces contrats, représentant environ 50 000 € par an, étaient versés à une société gérée par son épouse, FC Consulting. D’après les documents que nous avons pu consulter, l’objet de ces contrats ne mentionne pas nommément le Mediator : les missions confiées au prestataire portent sur les études cliniques et les dossiers de médicament dans des domaines variés, notamment le cardiovasculaire, le système nerveux central, le métabolisme…
Mais en tant que président de la commission d’AMM, Caulin a eu à connaître de certaines démarches de Servier visant à modifier les indications du Mediator. Fin 1997, Servier a obtenu de l’agence du médicament la validation d’une indication dans le diabète, alors que la commission que présidait Caulin l’avait d’abord refusée, et ne s’est plus manifestée ensuite.
Le professeur Jean-Roger Claude, lui, a été membre de la commission d’AMM de 1987 à 2013. Il a été consultant de Servier à partir de 1989, et a eu des contrats avec le laboratoire jusqu’à 2013. D’après un document du dossier d’instruction que nous avons pu consulter, le montant total de ses rémunérations depuis 1989 s’est élevé à plus de 1,6 million d'euros, avec des contrats annuels allant de 45 000 à 60 000 €, auxquels s’ajoutent des contrats spécifiques pour plusieurs médicaments de Servier, notamment le Protelos, le Coversyl et le Stablon. Jean-Roger Claude a eu un autre lien avec Servier, son épouse Nancy Claude ayant été embauchée comme toxicologue par le laboratoire.
Selon le rapport de l’Igas sur le Mediator, Jean-Roger Claude a fait partie, en 1991, d’un groupe de travail de la Commission d’AMM sur la qualité thérapeutique des médicaments en endocrinologie-diabétologie, qui a rendu un avis favorable au Mediator, et a ainsi conforté l’indication du produit pour le diabète.
Un troisième expert, le professeur Michel Detilleux, a lui aussi siégé à la Commission d’AMM – entre 1985 et 2013 – et a été en contrat avec Servier entre 1984 et 2013, avec des honoraires annuels d’environ 30 000 €. L’un de ses contrats définit sa mission en termes assez précis : il s’agit d’orienter les produits nouveaux de l’Institut de recherche Servier « pour les adapter au mieux aux contraintes administratives et économiques, qu’elles soient nationales ou internationales ». Cette mission implique « un suivi systématique des derniers enregistrements européens réalisés dans différentes classes thérapeutiques », afin de déterminer « les implications possibles pour les nouveaux médicaments ».
Modèle 3D du ranélate de strontium, molécule du Protelos © FvasconsellosOn comprend aisément l’intérêt, pour remplir une telle mission, de faire partie de la Commission d’autorisation de mise sur le marché française, d’autant que le système européen est en partie calqué sur le système français. D’autre part, deux documents saisis au cours de l’instruction dans les locaux de la société IRIS (Institut de recherches internationales Servier) portent explicitement sur le Mediator. L’un d’entre eux fait état d’une « proposition stratégique convaincante du Pr Detilleux ».
Le professeur Bernard Rouveix, pour sa part, a effectué des tâches de conseil concernant le Mediator entre 2004 et 2008, donc en même temps qu’il était membre de la commission d’AMM. D’après les documents que nous avons pu consulter, le professeur Rouveix n’a pas été payé directement par Servier, mais par l’intermédiaire d’une société allemande, CRIS, créée par une ancienne salariée du groupe pharmaceutique, May Garnier. Entre 2004 et 2008, Bernard Rouveix a facturé à May Garnier plus de 66 000 €, dont 27 458 € pour des prestations se rapportant au Mediator et à un autre médicament de Servier, le Locabiotal.
Jean-Michel Alexandre. © (dr)Charles Caulin est aujourd’hui mis en examen pour participation illégale d’un fonctionnaire dans une entreprise précédemment contrôlée ; Jean-Roger Claude, Michel Detilleux et Bernard Rouveix pour prise illégale d’intérêts. Et May Garnier pour complicité de ce délit.
Un autre consultant de Servier mis en examen est le professeur Jean-Michel Alexandre, personnage clé du système du médicament de 1985 à 2000. Il a présidé la commission d'AMM de 1985 à 1993, puis a dirigé la commission d'évaluation de l'agence du médicament de 1993 à 2000, tout en exerçant la même responsabilité au niveau de l’agence européenne.
Auditionné en 2011, par la mission d'information de l'Assemblée nationale sur le Mediator, Jean-Michel Alexandre avait déclaré d’emblée qu’il n’avait jamais « touché le moindre émolument de l'industrie pharmaceutique » pendant qu’il exerçait ses fonctions à l’Agence du médicament. Mais après avoir pris sa retraite, il a perçu entre 2001 et 2009 un total de 1 163 188 € versés par le groupe Servier à la société CRIS, déjà citée, qui a joué le rôle d’intermédiaire. Il semble que ce circuit indirect ait été choisi parce que du fait de ses fonctions antérieures, Alexandre ne pouvait pas travailler pour une firme pharmaceutique.
Entendu par les magistrats, Jean-Michel Alexandre a affirmé que la teneur de ses conseils était « scientifique » et n’avait « rien à voir avec (son) activité à l’Afssaps ». Cela ne concorde pas avec les relevés d’honoraires qu’il a adressés à May Garnier. Un relevé daté d’avril 2002 fait état de plusieurs réunions de travail, dont deux avec Alain Le Ridant, dirigeant de Servier qu’Alexandre connaît de longue date. Au programme d’une de ces réunions : « Amélioration du dossier d’AMM de Vastarel, destiné à l’Allemagne ». Une autre réunion mentionne, toujours à propos de Vastarel, « communication de résumé du dossier d’AMM, note technique et note économique ». La facture se monte, pour cinq réunions, à 38 112 € hors taxes.
Une autre facture, datée du 20 octobre 2008, évoque les cas d’effets indésirables dus au Protelos et les réponses données au Comité européen des médicaments à propos du Valdoxan, et deux autres produits. Montant pour cinq réunions : 35 000 €. Dans d’autres cas, la facture indique simplement « Préparation et tenue de réunions avec M. Alain Le Ridant et Mme Garnier ».
Au total, les conseils relèvent autant de compétences scientifiques qu’administratives. Le professeur Alexandre est aujourd’hui mis en examen pour participation illégale d’un fonctionnaire dans une entreprise précédemment contrôlée. Les factures que nous avons pu consulter ne mentionnent cependant pas le Mediator, ce qui concorde avec les déclarations de l'intéressé.
Mais les magistrats instructeurs se sont aussi interrogés sur le rôle d'Alexandre lorsqu’il était à l’agence du médicament. Ils s’étonnent notamment que le professeur n’ait fait à aucun moment le lien pharmacologique entre les fenfluramines, molécules actives de l’Isoméride et du Ponderal, et le benfluorex, principe actif du Mediator.
Ce lien, qui avait été dissimulé dans les rapports du professeur Charpentier, n’était pas ignoré de tous les scientifiques. En 1995, l’étude IPPHS, dirigée par le professeur Lucien Abenhaim, épidémiologue, montrait une association entre fenfluramines et HTAP, ou hypertension artérielle pulmonaire (maladie des poumons gravissime). Les résultats de cette étude ont été présentés lors de plusieurs réunions auxquelles Jean-Michel Alexandre était présent, en 1994 et 1995, notamment une réunion du comité européen des médicaments tenue à Londres le 11 juillet 1995. Par ailleurs, une enquête de pharmacovigilance, lancée en 1995, avait mis en évidence des cas d’HTAP associés au Mediator. Mais aucune relation n’a été faite entre l’IPPHS et la surveillance du Mediator.
Même si l’on admet que le risque du Mediator était difficile à apprécier en 1995, Mediapart a raconté comment les experts français disposaient d’éléments décisifs en 1998. En 1997, l’Isoméride et le Pondéral ont été retirés du marché mondial, en raison des risques d’HTAP et de valvulopathie. Lors d’une réunion du Comité technique de pharmacovigilance tenue en septembre 1998, il est dit que le Mediator et l’Isoméride libèrent dans le sang des quantités de norfenfluramine équivalentes, ce qui implique des risques similaires pour le Mediator.
Le professeur Alexandre dispose de ces informations, mais ne réagit pas. Et pas davantage lorsque, l’année suivante, est signalé le cas d’une patiente atteinte d’HTAP alors qu’elle n’a pas eu d’autre facteur de risque qu’un traitement au Mediator (les cas repérés en 1995 concernaient des patientes qui avaient reçu d’autres anorexigènes en même temps que le Mediator). Ce premier cas d’HTAP associé au seul Mediator est évidemment signalé à l’agence du médicament. Qui plus est, un cas de valvulopathie cardiaque également associé au Mediator seul est signalé quelques mois plus tard par un cardiologue de Marseille, le docteur Georges Chiche.
Eric Abadie © ReutersLe professeur Alexandre était au courant de ces deux cas. En juin 1999, il est destinataire d’une note qui l’informe d’un message du professeur Gérald Simonneau, pneumologue à l’hôpital Antoine-Béclère où ont été observés les premiers cas d’HTAP associés à l’Isoméride. Simonneau s’étonne de ne pas avoir été informé que le benfluorex se métabolisait en norfenfluramine, mentionne le cas de la patiente atteinte d’HTAP sous Mediator seul et rappelle le cas de valvulopathie du docteur Chiche. Et le pneumologue demande si la réévaluation du benfluorex doit être accélérée.
Il n’y aura aucune réaction du professeur Alexandre. Et dans un document établi par le service qu’il dirige, le cas du docteur Chiche, qui avait été classé dans la catégorie « imputabilité plausible », est étrangement reclassé en « imputabilité douteuse ». Interrogé à ce sujet par les magistrats, Jean-Michel Alexandre parle d’une « erreur de retranscription regrettable ».
Le rôle d’Alexandre apparaît donc décisif à un moment crucial du développement de l’affaire du Mediator. Il faut cependant souligner que le médicament de Servier est resté sur le marché près d’une décennie après qu’Alexandre eut quitté l’agence. Les signaux d'alarme ont continué à se succéder, sans susciter plus de réaction qu'avant.
Un seul autre cadre de l'agence du médicament est mis en examen : le docteur Éric Abadie, qui avait été recruté en 1994 comme conseiller scientifique par Jean-Michel Alexandre, et qui a été en poste à l'Afssaps jusqu'en 2012, tout en présidant le comité des médicaments de l'agence européenne de 2007 à 2012. Les magistrats l'ont mis en cause pour prise illégale d'intérêts. Mais ce qui lui est reproché est principalement le fait que son épouse, Marie-Ève Ibar-Abadie, a effectué des prestations d’avocate pour Servier entre 2005 et 2008, pour un montant total de plus de 51 000 €, alors que lui-même était en poste à l'agence. L'avocate est elle-même mise en examen pour recel de prise illégale d'intérêts.
Le rôle d'Abadie à propos du Mediator est loin d'être clair. En 1995, il était informé des résultats de l'IPPHS sur les risques de l'isoméride, et il a reconnu dans un interrogatoire avoir été au courant, dès 1998, de la relation structurale entre benfluorex et isoméride c'est-à-dire de la présence de norfenfluramine.
Il affirme aussi n'avoir pas été au courant du cas d'HTAP signalé par le professeur Simonneau, et d'une manière générale ne pas avoir participé à la pharmacovigilance.
Mais il reconnaît aussi avoir signé en novembre 1999 une lettre préparée par les rapporteurs français et italiens de la pharmacovigilance, qui était adressée aux Laboratoires Servier et listait les points obscurs concernant la sécurité et l'efficacité du Mediator. Abadie a déclaré aux magistrats : « Je ne sais pas pourquoi j'ai signé cette lettre, j'en assume le contenu mais je n'aurais pas dû la signer. »
Les deux dernières personnes mises en examen, en dehors des dirigeants du groupe Servier, sont l'ex-sénatrice Marie-Thérèse Hermange et le professeur Claude Griscelli, consultant pour le laboratoire de 2000 à 2008 et conseiller du ministre de la santé, Philippe Douste-Blazy, en 2004-2005. Si la présence de Marie-Thérèse Hermange et de Claude Griscelli donne une coloration plus politique à l'éventail des personnalités mises en cause par les magistrats parisiens, la tonalité dominante est celle du monde des experts, médecins et pharmacologues.
Cet éventail de personnalités est certainement représentatif du système d'influence mis en place par Servier. Mais il est probable que d'autres experts aient joué un rôle, au moins passif, dans le scandale du Mediator. Le fait qu'aucun lien n'ait été fait entre les résultats de l'étude IPPHS, qui a contribué à faire retirer du marché l'Isoméride, et les données de pharmacovigilance sur le Mediator, reste incompréhensible. Au moins deux membres du comité scientifique de l'IPPHS pouvaient accéder à ces données : le professeur Bernard Bégaud, membre de la commission de pharmacovigilance ; et le professeur Emmanuel Weitzenblum, pneumologue et expert pour l'HTAP. De même qu'Anne Castot, responsable de la pharmacovigilance à l'agence du médicament. Et, en 1999, le professeur Simonneau, qui a identifié en 1991 les premiers cas d'HTAP liés à l'Isoméride, et qui était co-signataire de l'étude IPPHS, était lui aussi informé des risques du Mediator.
Entre 1999 et 2003, le professeur Lucien Abenhaim, qui avait dirigé l'étude IPPHS, a été directeur général de la santé. Pendant toute cette période, il affirme qu'aucune information alarmante sur le Mediator ne lui est remontée. Après son départ à la suite de la canicule de 2003, son successeur à la direction générale de la santé, William Dab, qui avait lui aussi participé à l'étude IPPHS, n'est pas davantage intervenu.
Ignoré de l'administration sur le plan des risques sanitaires, le Mediator a été, de manière étonnante, préservé des mesures de déremboursement liées à la politique du médicament. Alors que son « service médical rendu » était jugé insuffisant dès 1999, le Mediator est resté remboursé à 65 %, malgré plusieurs notes de l’administration. Cela peut difficilement s'expliquer sans supposer que les laboratoires Servier aient bénéficié, en plus du soutien des experts, d'appuis politiques et dans la haute administration de la santé. La firme a dû actionner d'autres leviers que celui des professeurs de médecine grassement rémunérés. Mais cette partie du dossier n'est pas encore instruite.
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